近期，備受矚目的中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）指南大會在泉城濟(jì)南召開。時隔一年，全國各地的腫瘤領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者再度相聚，共同聚焦腫瘤學(xué)科的最新研究進(jìn)展，深入探討臨床實踐中的熱點話題。此次大會旨在為腫瘤學(xué)科的高質(zhì)量發(fā)展明確思路、指明方向，見證多部CSCO腫瘤診療指南的更新及新指南的首次發(fā)布。

        此次大會發(fā)布了《CSCO惡性血液病診療指南（2024年）》，為惡性血液病治療帶來了新方案和新手段，由澤璟制藥自主研發(fā)的吉卡昔替尼（曾用名：杰克替尼），被納入了原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）一線分層治療的I級推薦，并維持二線及進(jìn)展期治療的推薦。尤其是在骨髓纖維化（MF）相關(guān)貧血患者的一線治療中，被列為I級推薦的首選。

        MF是一種慢性骨髓增殖性腫瘤（MPN），由于骨髓造血組織中成纖維細(xì)胞異常增殖、網(wǎng)狀蛋白和膠原的異常沉積而嚴(yán)重影響骨髓造血功能，包括PMF、真性紅細(xì)胞增多癥繼發(fā)的MF（Post-PV-MF）或原發(fā)性血小板增多癥繼發(fā)的MF（Post-ET-MF）。3種MF的患病率各不相同，處于0.5/10萬-9/10萬^[1]之間，發(fā)病人群主要是老年人，年齡多在50-70歲之間。MF臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，主要病理特征是肝、脾臟腫大、髓系血細(xì)胞減少或增加和骨髓形態(tài)呈現(xiàn)纖維化?；颊叱霈F(xiàn)包括疲勞、發(fā)熱、體重減輕、早飽、瘙癢、盜汗、咳嗽、脾腫大引起的疼痛和骨骼疼痛等全身癥狀，若疾病惡化還可進(jìn)展為急性白血病。大多數(shù)患者的疾病負(fù)擔(dān)會比較重，不進(jìn)行治療的話，生存質(zhì)量低，而且生存期較短。

        目前，大多數(shù)MF患者面臨著沉重的疾病負(fù)擔(dān)，需要臨床引起高度重視。雖然在眾多治療手段中JAK抑制劑（JAKi）能顯著改善患者癥狀，延長生存時間，目前國內(nèi)僅有蘆可替尼獲批用于MF治療，然而其難以持續(xù)控制MF患者脾腫大及相關(guān)癥狀和體征，且一部分患者會出現(xiàn)不耐受或治療失敗，因此，在MF治療的療效、安全性、經(jīng)濟(jì)性等方面仍存在著不可忽視的需求，也成為了臨床重點關(guān)注問題和難題。

        吉卡昔替尼在MF的部分臨床數(shù)據(jù)已在國際舞臺嶄露頭角，其Ⅲ期臨床期中分析^[2]顯示，第24周時，吉卡昔替尼組和羥基脲組脾臟體積較基線縮小≥35%（SVR35）的患者比例分別為72.3% vs. 17.4% (p≤0.0001) （圖1）。

圖1 24周IRC評價的脾臟體積相比基線變化的百分比瀑布

        在癥狀評分方面，吉卡昔替尼組第24周總體癥狀評分減少≥50%（TSS50）的患者比例為63.8%，羥基脲組為43.5%（圖2）。

圖2 患者TSS50隨時間變化情況

        在貧血響應(yīng)方面，第24周時，吉卡昔替尼組7例基線需要紅細(xì)胞輸注的患者中有5例患者實現(xiàn)紅細(xì)胞輸注量減少≥50%，羥基脲組5例中有2例實現(xiàn)紅細(xì)胞輸注量減少≥50%。吉卡昔替尼組4例基線輸血依賴的患者中有1例患者轉(zhuǎn)化為非輸血依賴，羥基脲組3例基線輸血依賴的患者均未轉(zhuǎn)化為非輸血依賴。在基線血紅蛋白≤100g/L的非輸血依賴的患者中，吉卡昔替尼組血紅蛋白升高≥20g/L的患者比例高于羥基脲組，分別為39.3%和15.4%。在血紅蛋白水平方面，吉卡昔替尼組各時間點相對基線的血紅蛋白水平均有所升高，而羥基脲組均有所下降（圖3）。

圖3兩組患者血紅蛋白水平與基線相比變化情況

        在安全性方面，吉卡昔替尼的總體安全性好于羥基脲。吉卡昔替尼組≥3級治療期不良事件（TEAE）、嚴(yán)重TEAE、導(dǎo)致永久停藥以及導(dǎo)致劑量減少或暫停用藥TEAE的發(fā)生率均低于羥基脲。最常見的≥3級血液學(xué)TEAE是貧血、血小板減少、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和淋巴細(xì)胞計數(shù)減少。

關(guān)于鹽酸吉卡昔替尼
        鹽酸吉卡昔替尼（曾用名：鹽酸杰克替尼）是公司自主研發(fā)的一種新型JAK和ACVR1雙抑制劑類藥物，屬于1類新藥，公司擁有該產(chǎn)品的自主知識產(chǎn)權(quán)。吉卡昔替尼對Janus激酶包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2具有顯著的抑制作用，且對JAK2和TYK2的抑制作用最強(qiáng)。吉卡昔替尼的作用機(jī)制為阻斷JAK-STAT信號傳導(dǎo)通路，直接或間接阻斷多種相關(guān)細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制免疫過度或異常。另外，吉卡昔替尼還可以通過抑制激活素受體1（ACVR1）活性，降低鐵調(diào)素轉(zhuǎn)錄，改善鐵代謝失衡，增加血紅蛋白，降低骨髓纖維化患者貧血發(fā)生率和減少輸血依賴。

        鹽酸吉卡昔替尼片目前正在開展多個免疫炎癥性疾病和纖維化疾病的臨床研究。2022年10月，公司提交的吉卡昔替尼片治療中、高危骨髓纖維化適應(yīng)癥的NDA申請獲得國家藥監(jiān)局受理，目前正在審評審批過程中；同時，吉卡昔替尼片用于蘆可替尼不耐受患者的安全性和有效性的IIB期臨床試驗已經(jīng)完成、吉卡昔替尼片用于蘆可替尼復(fù)發(fā)/難治的骨髓纖維化患者的安全性和有效性的IIB期臨床試驗已經(jīng)完成。此外，公司正在開展吉卡昔替尼片用于重癥斑禿（III期）、中重度特應(yīng)性皮炎（III期）、強(qiáng)直性脊柱炎（III期）、特發(fā)性肺纖維化（II期）、中重度斑塊狀銀屑?。↖I期）等自身免疫性疾病的臨床試驗。吉卡昔替尼片用于治療骨髓纖維化的研究獲得國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項立項支持。

引用文獻(xiàn)
[1]Byun JM, et al. Ann Hematol. 2017 Mar;96(3):373-381
[2]Zhang, Yi, et al. Hemasphere. 2023(S7): e7077553