骨髓纖維化（MF）是一種難以治愈的造血干細(xì)胞克隆性疾病，臨床表現(xiàn)和預(yù)后呈高度異質(zhì)性。隨著MF患者JAK2 V617F等突變基因的發(fā)現(xiàn)，靶向藥物獲得了突破性進展，顯著延長了患者生存期。但該領(lǐng)域?qū)π滦退幬锆煼ǖ男枨笕苑浅Ｆ惹小?

        近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院金潔教授作為通訊作者發(fā)表的一項有關(guān)澤璟制藥JAK抑制劑鹽酸杰克替尼片治療中、高危MF患者的隨機雙盲III期研究結(jié)果成功入選2023年第28屆歐洲血液學(xué)年會（EHA）口頭報告（Abstract：S212）¹，為MF治療注入了新活力，有望為骨髓纖維化患者帶來治療新選擇。

治療缺口亟待彌補，國研JAK抑制劑初露鋒芒
        造血干細(xì)胞的惡性克隆性增殖可導(dǎo)致細(xì)胞因子及炎癥因子的不當(dāng)釋放，從而誘發(fā)骨髓不同程度的纖維化和髓外造血。MF臨床表現(xiàn)通常包括體質(zhì)性癥狀（發(fā)熱、乏力、骨痛及盜汗等）、貧血和脾臟腫大等，平均起病年齡為53歲，發(fā)病率為0.3~0.6/10萬人²。有研究顯示，確診時80%以上的患者處于中?；蚋呶ｋA段，生存期短，心力衰竭、血管并發(fā)癥及急性白血病轉(zhuǎn)化等是患者主要死亡原因。其治療強調(diào)按照分層原則選擇對應(yīng)方案，對于中、高危，且伴有脾臟腫大的MF患者，JAK抑制劑（JAKi）是國際指南推薦的一線治療藥物³。目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)3種JAKi（蘆可替尼、fedratinib和pacritinib）用于治療MF，國內(nèi)已上市的治療MF的JAKi僅有進口藥物蘆可替尼。MF藥物治療存在未滿足的臨床需求。

        在此背景下，杰克替尼作為第一個申請新藥上市的國產(chǎn)JAKi類創(chuàng)新藥物，此前一項開放、隨機、多中心、II期研究結(jié)果已經(jīng)顯示該藥100 mg bid治療既往未接受JAKi治療的MF患者，24周時脾響應(yīng)有效率超過50%⁴。本次EHA公布的III期研究結(jié)果則展示出該藥與傳統(tǒng)治療手段相比可為患者帶來更多獲益。

多維改善患者癥狀，杰克替尼為MF領(lǐng)域帶來驚喜
        該研究入組標(biāo)準(zhǔn)為年齡≥18歲的原發(fā)性MF、真性紅細(xì)胞增多癥后MF和原發(fā)性血小板增多癥后MF患者，DIPSS評分為中危-2或高危，既往未接受或接受≤10天JAKi治療，隨機分組（2：1）至杰克替尼100 mg bid治療組和羥基脲0.5 g bid治療組。期中分析（數(shù)據(jù)截止2022年4月28日）納入47例接受杰克替尼治療患者和23例接受羥基脲治療患者，兩組患者基線特征基本均衡。

表1 患者基線特征

       

        結(jié)果顯示第24周時，杰克替尼組和羥基脲組脾臟體積較基線縮小≥35%（SVR35）的患者比例分別為72.3% vs 17.4% (p≤0.0001) （圖1）。

        在所有預(yù)設(shè)亞組中，杰克替尼治療與羥基脲治療相比，具有明顯的脾臟反應(yīng)優(yōu)勢（圖2）。杰克替尼組的脾響應(yīng)最佳有效率為80.9%，羥基脲組為26.1% (p≤0.0001)。脾臟體積相比基線變化的最大百分比中位值分別為-46.59%和-18.50%。

        在癥狀評分方面，杰克替尼組第24周總體癥狀評分減少≥50%（TSS50）的患者比例為63.8%，羥基脲組為43.5% (p=0.1163)（圖3）。

        在貧血響應(yīng)方面，第24周時，杰克替尼組7例基線需要紅細(xì)胞輸注的患者中有5例患者實現(xiàn)紅細(xì)胞輸注量減少≥50%，羥基脲組5例中有2例實現(xiàn)紅細(xì)胞輸注量減少≥50%。杰克替尼組4例基線輸血依賴的患者中有1例患者轉(zhuǎn)化為非輸血依賴，羥基脲組3例基線輸血依賴的患者均未轉(zhuǎn)化為非輸血依賴。在基線血紅蛋白≤100g/L的非輸血依賴的患者中，杰克替尼組血紅蛋白升高≥20g/L的患者比例高于羥基脲組，分別為39.3%和15.4%。在血紅蛋白水平方面，杰克替尼組各時間點相對基線的血紅蛋白水平均有所升高，而羥基脲組均有所下降（圖4）。

        在安全性方面，杰克替尼的總體安全性好于羥基脲。杰克替尼組≥3級治療期不良事件（TEAE）、嚴(yán)重TEAE、導(dǎo)致永久停藥以及導(dǎo)致劑量減少或暫停用藥TEAE的發(fā)生率均低于羥基脲。最常見的≥3級血液學(xué)TEAE（任一組發(fā)生率≥20%）是貧血（杰克替尼組25.5% vs. 羥基脲組43.5%）、血小板減少(17.0% vs 39.1%)、白細(xì)胞減少(2.1% vs. 21.7%)、中性粒細(xì)胞減少（2.1% vs 21.7%)和淋巴細(xì)胞計數(shù)降低(2.1% vs 13.0%)。

金潔 教授

醫(yī)學(xué)博士，教授，博士生導(dǎo)師，享受國務(wù)院特殊政府津貼，全國衛(wèi)生系統(tǒng)先進工作者

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院血液科名譽主任、學(xué)科帶頭人

浙江大學(xué)血液腫瘤（診治）重點實驗室主任

浙江省血液病臨床研究中心主任

浙江大學(xué)癌癥研究院惡性血液病團隊負(fù)責(zé)人

國家衛(wèi)建委臨床重點學(xué)科-浙一醫(yī)院血液學(xué)科帶頭人

浙江省重點創(chuàng)新團隊-白血病基礎(chǔ)與臨床研究創(chuàng)新團隊帶頭人

中國女醫(yī)師協(xié)會血液學(xué)專委會主任委員

中國抗癌協(xié)會血液病轉(zhuǎn)化專委會前任主任委員

CSCO抗白血病聯(lián)盟副主任委員

CSCO抗淋巴瘤聯(lián)盟常務(wù)委員

中國醫(yī)師協(xié)會血液學(xué)會常委委員

中國醫(yī)師協(xié)會整合血液學(xué)會副主任委員

海峽兩岸血液學(xué)會、中國健促會常務(wù)委員

浙江醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會前任主任委員

浙江省醫(yī)師學(xué)會血液學(xué)分會會長

在Lancet Oncology、Cell、Blood、Leukemia等SCI收錄雜志上發(fā)表學(xué)術(shù)論文270余篇

以第一獲獎人獲得國家科技進步二等獎1項、浙江省科技進步1-3等獎9項

參考文獻：

1. Yi Zhang，et al,. 2023 EHA. #S212.

2. Pastor-Galán I, Martín I, Ferrer B, et al. Impact of molecular profiling on the management of patients with myelofibrosis[J]. Cancer Treat Rev, 2022, 109: 102435

3. 中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會白血病淋巴瘤學(xué)組. 原發(fā)性骨髓纖維化診斷與治療中國指南（2019年版） [J] . 中華血液學(xué)雜志,2019,40 (1): 1-7.

4. Zhang, Yi et al. “Safety and efficacy of jaktinib in the treatment of Janus kinase inhibitor-na?ve patients with myelofibrosis: Results of a phase II trial.” American journal of hematology vol. 97,12 (2022): 1510-1519.