10月19日，靶向治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（RAIR-DTC）的新一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）多納非尼攜DIRECTION研究將以口頭報(bào)告形式亮相美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）年會(huì)，代表了全球腫瘤學(xué)界對(duì)這項(xiàng)探索性研究成果的高度認(rèn)可。

        甲狀腺癌是最為常見(jiàn)的一種內(nèi)分泌惡性腫瘤，近幾十年其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)。2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)（Global Cancer Statistics 2020）數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)甲狀腺癌年新發(fā)病例數(shù)超過(guò)22萬(wàn)例，占全球新發(fā)病例的1/3以上[1]。其中，分化型甲狀腺癌(DTC)占比高達(dá)95%[2]，多數(shù)DTC患者經(jīng)規(guī)范化治療后預(yù)后良好，但仍有約5%-20%的患者發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，約2/3的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者攝碘能力喪失，最終發(fā)展為碘難治性DTC（RAIR-DTC），其10年生存期不足10%[3]。如何提高RAIR-DTC患者的生存質(zhì)量和生存率，已成為臨床關(guān)注和亟需解決的重點(diǎn)問(wèn)題。

        本次DIRECTION研究的Leading PI北京協(xié)和醫(yī)院林巖松教授和南京中醫(yī)藥大學(xué)金陵醫(yī)院秦叔逵教授對(duì)本次年會(huì)報(bào)告進(jìn)行了前瞻解讀，以傳遞前沿進(jìn)展，指導(dǎo)臨床實(shí)踐，展望DTC治療前景。

研究簡(jiǎn)介

01 研究目的
        多納非尼是索拉非尼的氘化衍生物，其在治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性（R/R）RAIR-DTC的Ⅱ期研究中顯示出良好的療效和耐受性。這項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)旨在進(jìn)一步評(píng)價(jià)多納非尼治療中國(guó)RAIR-DTC患者的有效性和安全性，而在本次ATA年會(huì)上研究者主要針對(duì)研究中的生化反應(yīng)（Biochemical Response, BR）結(jié)果進(jìn)行報(bào)告。

02 研究方法
        DIRECTION研究是由林巖松教授與秦叔逵教授共同牽頭的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心試驗(yàn)，在中國(guó)37個(gè)中心開(kāi)展完成。所有符合試驗(yàn)條件的患者以2：1的比例隨機(jī)分配接受多納非尼（300 mg）或安慰劑治療，每日2次，直到出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒副反應(yīng)或發(fā)生疾病進(jìn)展。主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)包括根據(jù)甲狀腺球蛋白（Tg）變化判斷的BR和安全性等。在該研究中，BR被定義為T(mén)g水平降低≥25%。

03 研究結(jié)果
        在2018年7月至2021年2月期間，研究共納入191名患者，并將其隨機(jī)分配到多納非尼組（n=128）或安慰劑組（n=63）。獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)（IDMC）對(duì)DIRECTION期中分析結(jié)果審核后，判定其有效性和安全性結(jié)果符合預(yù)期，獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）同意提前結(jié)束。

        在主要終點(diǎn)方面，經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）評(píng)估，多納非尼組的中位PFS明顯長(zhǎng)于安慰劑組( 12.9個(gè)月vs 6.4個(gè)月， HR=0.39,  95% CI 0.25-0.61， p<0.0001)。

        在次要終點(diǎn)方面，多納非尼組的BR率顯著高于安慰劑組(61.72%vs12.7%，p<0.0001)；從治療開(kāi)始至BR的中位時(shí)間為0.95個(gè)月（95% CI 0.92-0.95），而根據(jù)RECIST 1.1評(píng)估的至結(jié)構(gòu)反應(yīng)(Structural Response, SR)的中位時(shí)間為1.84個(gè)月(95% CI 1.81–2.83)；多納非尼組的中位BR持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到，而安慰劑組為1.84個(gè)月（0.95-5.55），同時(shí)兩組的中位SR持續(xù)時(shí)間分別為16.53個(gè)月（10.97-NE）和不可評(píng)估。此外，在多納非尼組有43.8%的患者發(fā)生≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件，最常見(jiàn)的是高血壓(13.3%)和手足皮膚反應(yīng)(12.5%)，≥3級(jí)蛋白尿的發(fā)生率僅為1.6%，未觀察到與治療相關(guān)的死亡。

專家解讀

追本溯源，機(jī)制和結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)鑄就多納非尼優(yōu)異成績(jī)
        隨著甲狀腺癌分子生物學(xué)不斷發(fā)展，關(guān)于RAIR-DTC的相關(guān)分子通路探索已經(jīng)取得很大進(jìn)展，其中絲裂原活化蛋白激酶 ( MAPK )通路( RAS  /RAF/MEK/ERK)的異常激活是DTC攝碘功能受損及快速增殖的關(guān)鍵原因，同時(shí)位于該通路上游的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)和RAS下游的PI3K/AKT/mTOR通路均已證實(shí)與RAIR-DTC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3]。多納非尼是新一代多靶點(diǎn)TKI類(lèi)藥物， 可作用于VEGFR、 Raf/ MEK/ ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路等，從而達(dá)到靶向治療RAIR-DTC的目的。
        此外，在結(jié)構(gòu)方面，獨(dú)特的氘代化技術(shù)也是多納非尼在DIRECTION研究中取得如此可喜成績(jī)的重要原因之一。多納非尼是將索拉非尼分子上的一個(gè)吡啶酰甲胺取代為吡啶酰三氘代甲胺而形成，該氘代化取代位點(diǎn)涉及藥物的氧化、酰胺水解、去甲基和葡糖醛酸化等多個(gè)代謝途徑。經(jīng)過(guò)氘代化取代，具有生物學(xué)活性的多納非尼血漿暴露量更高，半衰期更長(zhǎng)，最終提高多納非尼的抗腫瘤活性顯著增強(qiáng)，同時(shí)代謝途徑或代謝產(chǎn)物比例也明顯改變，這可能是多納非尼藥物安全性改善的重要原因之一[4]。

安全有效，多納非尼為DTC靶向治療領(lǐng)域再添利器
        RAIR-DTC是當(dāng)前制約甲狀腺癌生存率進(jìn)一步提升的關(guān)鍵因素，已經(jīng)成為臨床診治中的難點(diǎn)和重點(diǎn)。近十年研究證實(shí)，以TKI為代表的靶向治療是RAIR-DTC的一種新型治療方式，有望大幅改善這類(lèi)患者的預(yù)后。
        本次DIRECTION研究表明，新一代TKI類(lèi)藥物多納非尼較安慰劑降低了61%疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。從檢查指標(biāo)看，從治療開(kāi)始到BR的中位時(shí)間不到0.95個(gè)月，而中位持續(xù)時(shí)間仍未達(dá)到，這表明多納非尼可更快地降低Tg水平，并且持續(xù)降低患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，在一定程度上解釋了多納非尼的PFS顯著獲益。在安全性方面，最常見(jiàn)的≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件是高血壓和手足皮膚反應(yīng)，沒(méi)有發(fā)生死亡病例。值得注意的是，發(fā)生蛋白尿的情況在使用TKI的患者中很常見(jiàn)，比如在SELECT研究[5]中，經(jīng)侖伐替尼治療后出現(xiàn)≥3級(jí)的蛋白尿發(fā)生率是10.0%，而在DIRECTION研究中≥3級(jí)的蛋白尿發(fā)生率僅為1.6%，表明多納非尼的安全性較高，這對(duì)提高患者的長(zhǎng)期用藥依從性具有重大意義。
        基于DIRECTION研究中高效低毒的優(yōu)異表現(xiàn)，多納非尼已獲批用于治療進(jìn)展性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性RAIR-DTC患者，這無(wú)疑將為患者帶來(lái)更多的治療選擇和生存希望。

應(yīng)答敏感，BR或成DTC動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有力指標(biāo)
        精準(zhǔn)化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是DTC個(gè)體化管理的基石。由于僅根據(jù)初始治療時(shí)的臨床病理特征劃分風(fēng)險(xiǎn)對(duì)預(yù)測(cè)患者預(yù)后存在局限性，目前國(guó)內(nèi)外研究者均提出通過(guò)動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估監(jiān)測(cè)患者的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移情況，并借此制訂后續(xù)治療和隨訪方案。Tg或甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)水平是動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)中的重要指標(biāo)，若Tg或TgAb不斷升高,則患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨之升高[6]。
        在DIRECTION研究中，基于患者的血清Tg水平、超聲檢查及放射性碘掃描結(jié)果，從BR和SR兩個(gè)方面對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，在多納非尼明顯優(yōu)于安慰劑的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)患者治療后達(dá)到BR比達(dá)到SR的中位時(shí)間要短接近一個(gè)月，多納非尼組的BR和SR中位持續(xù)時(shí)間分別為未達(dá)到和16.53個(gè)月，這表明BR可能比SR更敏感，并對(duì)接受TKI治療的RAIR-DTC患者而言是一個(gè)實(shí)用的應(yīng)答指標(biāo)。在如今DTC領(lǐng)域向個(gè)體化、精確化診治管理發(fā)展的趨勢(shì)之下，BR作為治療反應(yīng)的潛在指標(biāo)，將有助于推進(jìn)DTC領(lǐng)域TKI規(guī)范化診療，提高TKI的治療效果，從而改善整體患者的最終臨床結(jié)局。

結(jié)語(yǔ)
        DIRECTION此次亮相ATA年會(huì)，不僅代表著多納非尼的品質(zhì)受到國(guó)際同行的廣泛認(rèn)可，也為DTC患者長(zhǎng)期管理提供了潛在的反應(yīng)指標(biāo)。期待在多納非尼逐漸應(yīng)用于臨床后，能繼續(xù)追求突破DTC治療瓶頸，造福更多的DTC患者！



參考文獻(xiàn)：